益生菌改善糖尿病的理论基础和功效

糖尿病是一种慢性疾病，其特征是胰腺不能产生胰岛素，或身体不能正确利用其产生的胰岛素。糖尿病主要有两种类型：1型糖尿病和2型糖尿病。1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，免疫细胞攻击机体自身产生胰岛素的胰腺细胞；2型糖尿病是最常见的一种，主要被认为是由饮食和生活方式因素引起的。当然，还有一种妊娠糖尿病，是发生在妊娠期的一种糖尿病。

不管是哪种类型，其共同之处都在于血糖失调。血糖升高对身体极具破坏性，会引起氧化应激和炎症性损伤，比如神经损伤、失明、肾功能衰竭和心血管疾病等等。

当我们吃东西的时候，我们的胰腺会释放胰岛素，将葡萄糖从消化的食物运送到血液中，然后进入细胞进行能量生产或以糖原或脂肪的形式储存。简单地说，胰岛素是一种降血糖的主要激素。由于任何原因使得胰岛素利用葡萄糖的效率下降，机体代偿性的分泌过多的胰岛素以维持血糖稳定，产生高胰岛素血症，血液中过多的胰岛素会导致胰岛素抵抗。通俗的讲，胰岛素抵抗就是机体对胰岛素的敏感性下降，胰岛素虽然不少，但是作用不够。这可能发生在所有三种类型的糖尿病中。

近些年来，肠道菌群和人体健康之间的关系越来越受到重视。健康的肠道菌群对宿主的整体健康负有很大的责任。正常的肠道菌群在宿主营养代谢、外源化合物和药物代谢、肠道黏膜屏障结构完整性的维持、免疫调节和抵御病原体等方面具有特定的功能。糖尿病等代谢性疾病的发病率迅速飙升，越来越受到关注。

抗生素的广泛使用、卫生条件的改善以及缺乏膳食纤维的高度加工的饮食模式，显著改变了我们的肠道菌群。越来越多的研究发现，这种改变的肠道菌群可能与糖尿病、肥胖、高血压和血脂异常等代谢性疾病有关。肠道菌群失调，肠道有害菌增多，可能破坏肠道屏障，导致肠道通透性增加，也即是肠漏，使一些原本不应该出现在血液中的物质大量进入，引起系统性慢性炎症状态，导致胰岛素抵抗。益生菌在改善糖尿病中的作用也因此而受到关注。

那么，肠道菌群失调如何导致糖尿病的发生？益生菌在调节血糖方面是否具有有益作用呢？

肠道菌群失调与糖尿病

来自动物和人类的数据表明，肥胖和2型糖尿病与严重的肠道菌群失调有关。肠道细菌是肥胖及相关代谢性疾病易感性的重要决定因素。

成年2型糖尿病患者和非糖尿病患者的肠道菌群有很大不同。在2型糖尿病患者中，肠道菌群失衡，表现为机会致病菌增加，而产丁酸的细菌减少。一项针对2型糖尿病女性患者的研究发现，这些患者的肠道微生物与正常血糖的人不同，这意味着肠道微生物可以作为预测2型糖尿病的危险因素。1型糖尿病患者小肠微绒毛厚度和微绒毛之间的间隙发生改变，紧密连接厚度减少。

肠道菌群组成的改变还可以通过多种其它机制与胰岛素抵抗和糖尿病的发生联系在一起，比如从饮食中获得更多的能量、改变脂肪组织和肝脏中的脂肪酸代谢和组成、调节肠肽YY和胰高血糖素样肽1的分泌、脂多糖激活Toll样受体-4信号以及调节肠道屏障的完整性等等。

当肠道菌群失调时，肠道共生菌的组成和比例发生变化，肠道黏膜黏附蛋白和紧密连接蛋白的表达降低，这会导致肠道屏障被破坏，肠道通透性增加，这就是肠漏。肠漏后会发生什么呢？

肠漏意味着巨噬细胞可以渗入该区域，产生并激活炎症细胞因子，导致局部炎症。

脂多糖（LPS）易位：LPS是革兰氏阴性细菌的细胞壁成分，正常情况下，肠道屏障会最大限度地减少LPS从肠道进入血液循环。然而，当肠漏发生时，LPS会大量进入血液循环。LPS可与免疫细胞上的Toll样受体4（TLR-4）结合，从而激活肠道局部和肠道外其它器官的促炎级联反应，造成慢性炎症。

除了LPS，其它一些细菌组分也会通过肠道屏障扩散，并与特定受体结合，调节先天性和适应性免疫。

肠漏发生后，肠道细菌及其组分和代谢物通过肠道上皮细胞向血液循环的易位增加，最终导致炎症。慢性炎症被认为是糖尿病发病的重要因素，炎症细胞因子会引起对胰岛素的抵抗。细菌LPS引起的代谢性内毒素血症就可以引起高血糖、高胰岛素血症和胰岛素抵抗。

益生菌改善糖尿病的理论基础

根据世界卫生组织的定义，益生菌是摄入足够数量，能够对宿主健康产生有益影响的活性微生物。近几十年来，人们对益生菌进行了大量的研究，益生菌在维持葡萄糖稳态和糖尿病中的作用也受到的广泛的关注。

益生菌改善肠道上皮屏障功能

某些益生菌被发现可以通过增加黏附蛋白（包括β-连环蛋白和上皮细胞钙粘蛋白）的表达和促进钙粘蛋白/β-连环蛋白复合物的形成，来增强上皮细胞的屏障功能。此外，某些益生菌还能不同程度地影响黏附蛋白的磷酸化和蛋白激酶C（PKCδ）的丰度，从而正向调节上皮屏障功能。

益生菌可以减少病原体在肠黏膜的黏附和向脂肪组织的易位

高脂饮食会改变肠道菌群，引发低度炎症、胰岛素抵抗和2型糖尿病。在高脂饮食诱导的糖尿病小鼠模型中，在糖尿病发病前，食用高脂饮食仅一周后，革兰氏阴性细菌对肠黏膜的黏附显著增加，并增加与固有层和肠系膜淋巴结中的树突状细胞的共定位；同时也会导致大量革兰氏阴性细菌从肠道易位到肠系膜脂肪组织和血液，它们可以引发炎症，从而影响葡萄糖代谢。某些益生菌菌株，比如动物双歧杆菌，可以逆转黏膜菌群失调以及细菌从肠道向脂肪组织的易位，从而改善总体炎症和代谢状态。

益生菌调节免疫分化

某些益生菌菌株，比如约氏乳杆菌，可以诱导肠系膜淋巴结中Th17细胞的分化，从而使糖尿病易发大鼠对1型糖尿病的发生产生免疫。此外，益生菌也可以减少肠系膜脂肪组织、肝脏和肌肉中促炎细胞因子的表达，比如TNF-α、IL-1β、纤溶酶原激活物抑制剂-1和IL-6等等。

益生菌可以恢复胰岛素的敏感性

高脂饮食诱导的糖尿病小鼠服用特定益生菌1个月后，胰岛素敏感性恢复正常。空腹胰岛素水平降低、葡萄糖耐受不良减弱以及葡萄糖周转速度增加都证明了这一点。在遗传型2型糖尿病小鼠模型中，每天口服益生菌加氏乳杆菌12周后，空腹和餐后血糖水平均显著下降。

益生菌改善糖尿病的临床证据

对血糖参数的影响

一些临床研究评估了益生菌在降低空腹血糖和胰岛素水平以及改善糖化血红蛋白（HbA1c）和胰岛素抵抗方面的作用。对于相关随机对照试验的荟萃分析发现，益生菌可以降低空腹血糖、糖化血红蛋白和胰岛素的水平，同时显著改善胰岛素抵抗。总的来说，益生菌对糖尿病患者的血糖控制具有一定的影响，可以作为糖尿病患者的一种膳食补充剂。

益生菌对氧化应激和炎症指标的作用

益生菌可改善2型糖尿病患者的抗氧化状态。一项研究发现，益生菌可以改善抗氧化酶的水平，包括谷胱甘肽过氧化物酶和红细胞超氧化物歧化酶；一项对72名2型糖尿病和非酒精性脂肪肝患者的研究发现，服用益生菌30天可以显著降低IL-6、IL-8、IL-1、IFN-γ和TNF-α的水平；另有针对2型糖尿病患者的临床研究发现，由益生菌和益生元组成的合生元可以显著降低高敏C反应蛋白的水平。

对脂质参数的影响

糖尿病患者的胆固醇控制水平是目前最薄弱环节，胆固醇的控制没有得到应有的重视。许多研究表明，益生菌能够调节胆固醇的稳态。阻止胆盐通过肠肝循环再吸收可以降低胆固醇水平。许多益生菌能够产生胆盐水解酶，将胆盐去结合，转化为游离胆盐，而游离胆盐具有较低的溶解度，不易被重吸收，所以随粪便排出体外，这样肝脏就会从血液中摄取更多的胆固醇来补偿性上调胆固醇制造胆汁酸，从而降低血液胆固醇水平。

耐受性

在相关临床试验中，未见2型糖尿病患者使用益生菌发生不良事件的报道。益生菌被发现在健康孕妇中使用也是安全的，她们没有报告任何不良反应，在她们的孩子身上也没有发现不良事件。但是，在免疫力低下或免疫缺陷的个体中使用益生菌需要小心谨慎。

总结

肠道菌群失调会增加肠道通透性，导致肠道细菌及其组分和代谢物通过肠道上皮细胞向血液循环的易位增加，最终导致慢性系统性炎症和胰岛素抵抗，增加糖尿病发生的风险。

益生菌可以通过调节肠道菌群平衡，修复肠漏，调节免疫系统，减少氧化应激和炎症反应，从而帮助改善胰岛素抵抗和控制血糖。一些临床试验也发现了益生菌对糖尿病患者的血糖控制具有一定的影响。对于许多糖尿病患者，补充益生菌可以作为一种辅助手段以降低对药物的依赖或药物的剂量，但是也务必密切监测血糖水平。

最后，值得强调的是，益生菌的作用具有菌株特异性，并不是所有的益生菌菌株都具有同样的作用，不同的个体对同一种益生菌的反应往往也不尽相同。益生菌的种类很多，我们不能因为某一种益生菌有用而理所当然的认为所有益生菌都有用，也不能因为某一种益生菌无用而一股脑地对所有益生菌全盘否定。不同的个体可能需要根据自身的情况选择不同的益生菌菌株甚至不同的益生菌组合才能最大限度的发挥作用。所以建议多找几种不同的益生菌进行尝试，找到最适合自己的益生菌最重要。